Авторы: Мишугин С.В., Скворцова Т.Н., Соков Д.Г., Русаков И.Г.

Рак предстательной железы (РПЖ) является одним из наиболее распространенных онкологических заболеваний у мужчин. Ежегодно в мире регистрируют более 600 000 новых случаев этого заболевания, а в ряде стран, где отмечена его наиболее высокая встречаемость (США, Канада, страны северной Европы) он занял первое место в структуре онкологической патологии у мужчин [1,2].

В РФ в последнее десятилетие отмечен бурный рост заболеваемости РПЖ с 11580 вновь выявленных случаев в 2000 г. до 28552 — в 2011 г. К сожалению, более чем у половины больных заболевание регистрируется в распространенных формах, в лечении которых основное место занимает гормонотерапия (ГТ) [3].

Достичь стабилизации заболевания путем блокады андрогенов удается более чем у 80% больных, но среднее время до прогрессирования после проведенной ГТ при метастатической форме РПЖ составляет всего около 2-х лет [4]. Несмотря на кастрационный уровень тестостерона, почти у 80% этих пациентов в течение 12–24 месяцев заболевание прогрессирует с развитием кастратрефрактерной формы [5].

Группу таких больных характеризует отсутствие эффекта от стандартного гормонального лечения: рост простатспецифического антигена (ПСА) на фоне кастрационного уровня тестостерона, прогрессирование поражения лимфоузлов и/или костных и висцеральных метастазов. Средняя продолжительность их жизни без дополнительной терапии не превышает 6–12 месяцев [6].

Современные химиотерапевтические лекарственные препараты демонстрируют эффективность в снижении уровня ПСА, регрессии опухоли со стороны локо-регионарного поражения и метастатических очагов, способствуют повышению качества жизни пациентов, увеличению времени до прогрессирования и общей выживаемости [7].

«Золотым стандартом» терапии мРПЖ до появления таксанов была утвержденная Американским комитетом по контролю за качеством лекарств и пищевых добавок (FDA) комбинация митоксантрона с преднизолоном. Однако установлено, что эта схема оказывает лишь симптоматический эффект, практически не влияя на безрецидивную выживаемость и продолжительность жизни больных [8].

В 2008 г. было завершено крупное многоцентровое рандомизированное исследование III фазы TAX 327, включающее анализ терапии 1006 пациентов, страдающих метастатическим кастратрефрактерным РПЖ [9]. В исследовании сравнивалась эффективность 2 различных режимов — комбинации доцетаксела и преднизолона и комбинации митоксантрона и преднизолона.

Все больные были рандомизированы в группы:

1. доцетаксел (Таксотер) 30 мг/м2 еженедельно 5 введений каждые 6 недель;
2. доцетаксел (Таксотер) 75 мг/м2 каждые 3 недели;
3. митоксантрон 12 мг/м2 каждые 3 недели.

Пациенты всех трех групп дополнительно получали преднизолон.

Медиана продолжительности жизни составила 19,2 мес. во 2-й группе (доцетаксела каждые 3 недели), 17,8 мес. в 1-й группе (доцетаксел еженедельно) и 16,3 мес. в группе митоксантрона. Около четверти больных, получавших лечение доцетакселом, отметили существенное улучшение качества жизни. Примерно у половины больных, получавших доцетаксел, отмечено снижение ПСА на 50%.

Побочные эффекты терапии доцетакселом включали нейтропению III–IV степени у 32% больных, получавших препарат каждые 3 недели, и только у 1,5% больных, получавших его еженедельно. Среди других побочных эффектов встречались слабость, алопеция, диарея, нейропатия, периферические отеки, снижение половой функции. Был сделан вывод о преимуществе трехнедельного режима введения доцетаксела с точки зрения паллиативного эффекта и продолжительности жизни [10]. Схожие результаты были получены в отечественном исследовании (TANDEM) c аналогичным дизайном [11].

С целью изучения возможностей повышения эффективности современной химиотерапии путем комбинации ее с дополнительной ГТ было проведено исследование SWOG 9916 [12], результаты которого опубликованы в 2004 году. После рандомизации на две группы мужчинам с кастратрефрактерным раком простаты было проведено лечение по следующим схемам:

• 1-я группа — доцетаксел (Таксотер) в дозе 60 мг/м2 на 2-й день, эстрамустин — 280 мг перорально 3 раза в день с 1-го по 5-й день каждые 3 нед;
• 2-я группа — митоксантрон в дозе12 мг/м2 каждые 3 нед на фоне преднизолона — 5 мг 2 раза в сутки длительно.

В данном исследовании выявлено достоверное улучшение отдаленных результатов лечения у больных, получавших терапию доцетакселом в комбинации с эстрамустином (продолжительность жизни — 17,5 мес. в 1-й группе и 15,6 мес. — во 2-й, р=0,02; время до прогрессирования — 6,3 и 3,2 мес. соответственно, р <0,001), однако увеличение токсичности за счет включения в схему лечения эстрогена и необходимость снижения дозы цитостатика не позволило рекомендовать этот вариант для применения в широкой клинической практике, хотя сочетание цитостатической терапии с другим вариантом ГТ (медикаментозная или хирургическая кастрация) признается большинством авторов целесообразным.

Нами проведено исследование, в которое было включено 60 пациентов с ГРРПЖ. Были выделены 2 группы пациентов:

• 1-я группа (n =31) получала доцетаксел (Таксотер) в дозе 75 мг/м2 каждые 3 недели + агонисты ЛГРГ (медикаментозная кастрация);
• 2-я группа (n =29) — получала монотерапию доцетакселом (Таксотер) в дозе 75 мг/м2 каждые 3 недели.

Уровень сывороточного тестостерона у всех этих больных до включения в исследование был значительно выше кастрационного (1,7 нмоль/л), поскольку все они получали антиандрогены (бикалутамид) в высокой дозе не менее 3 месяцев после регистрации кастратрезистентности, после чего в течение месяца не получали гормональную терапию для регистрации синдрома отмены.

В обеих группах больные были приблизительно сопоставимы по возрасту, степени дифференцировки опухоли и характеру предшествующего лечения. По характеру костного метастазирования большая часть пациентов обеих групп соответствовала критериям Soloway 3–4.

Обеспечение высокого качества жизни пациентов с метастатическим РПЖ является решающим фактором при выборе схемы лечения, для этого оценивались уровень болевого синдрома и статус активности больных как составляющие параметры качества жизни. Уровень болевой градации оценивался по четырех бальной шкале ВОЗ, оценка общего состояния — по системе Карновского.

Применение доцетаксела (Таксотер) в сочетании с аналогом лютеинизирующего гонадотропин-рилизинг гормона (а-ЛГРГ) позволило повысить показатель статуса активности у 5 (16,1%) пациентов первой и у 3 (10,3%) больных второй групп (p=0,06), что в сочетании с уменьшением уровня болевого синдрома у 41,9% больных в первой группе и у 37,9% (p<0,05) во второй, демонстрирует положительное влияние терапии на улучшение качества жизни.

Положительный ответ в виде снижения ПСА более чем на 50% отмечен у равного количества больных — по 11 в каждой группе, но если это снижение наступило в первой группе у большинства больных (10) после 2-го и 3-го курсов, то во второй группе этот эффект отмечен у 6 пациентов только после 4-го и 5-го курсов доцетаксела.

Прогрессирование опухолевого процесса в виде появления дополнительных очагов через 6 месяцев после начала химиотерапии отмечено у 9 пациентов первой и у 13 больных второй групп. Средняя продолжительность жизни больных, которые не получали следующей лини терапии составила 15,5 мес. в 1-й группе и 13,6 мес. — во 2-й.

В последние годы продолжались поиски модификации структуры производных таксанов, которые обладали бы дополнительным противоопухолевым эффектом после развития резистентности к известным препаратам. В результате небольшой модификации в структуре доцетаксела был создан новый препарат — кабазитаксел, который преодолевает резистентность к клеточным культурам in vivo и in vitro и продемонстрировал активность на моделях доцетаксел- чувствительных и доцетаксел-резистентных клеток. Показана способность препарата преодолевать гематоэнцефалический барьер и эффективность при поражении позвоночника и спинного мозга (противоопухолевая активность и симптоматический эффект) [13].

Рандомизированное многоцентровое исследование 3-й фазы TROPIC (Treatment of Hormone-Refractory Metastatic Prostate Cancer Previously Treated with a Taxotere-Сontaining Regimen), в котором проведено сравнение эффективности кабазитаксела с митоксантроном при метастатическом доцетаксел-резистентном РПЖ, показало, что применение кабазитаксела (Джевтана) позволило существенно увеличить медиану общей выживаемости (15,1 мес. против 12,7 мес.) и снизить риск смерти на 30% [14]. Через 2 года после начала лечения 28% пациентов были живы, тогда как в группе больных, получавших митоксантрон, к этому сроку остались в живых только 17% больных. Существенно увеличился период без прогрессирования болезни — 2,8 мес. по сравнению с 1,4 мес. в контрольной группе [15].

В этой работе была отмечена достаточно высокая гематологическая токсичность препарата в виде развития фебрильных нейтропений. Однако ряд исследований (например, German Compassionate Use Program — CUP) показали, что выполнение рекомендаций Американского Общества клинической онкологии по профилактическому назначению стимуляторов лейкопоэза обеспечивает более чем двукратное снижение вероятности развития этого осложнения [16].

Под нашим наблюдением с октября 2012 г. находились 18 больных, которые получили от 6 до 9 курсов доцетаксела (11 в условиях медикаментозной кастрации и 7 без применения ГТ). У 17 из них было отмечено прогрессирование опухолевого процесса: появление новых костных очагов у 7 больных, у 2 — выявлены и морфологически верифицированы подвздошные и парааортальные увеличенные лимфоузлы, у 1 больного появились метастазы в легких, у остальных 7 больных — стойкое повышение ПСА на фоне терапии (более 6 месяцев). У 1 пациента поводом для прекращения лечения доцетакселом стала выраженная полинейропатия после 7 курсов терапии, хотя уровень ПСА оставался стабильным. 8 больных продолжают получать лечение кабазитакселом (Джевтана) на фоне положительной динамики ПСА в течение от 8 до 3 месяцев, у 5 пациентов наблюдалась стабилизация длительностью 4–6 месяцев, после чего отмечено прогрессирование, еще 5 пациентов были переведены на другие варианты лечения на фоне регистрации роста ПСА после 3 курсов лечения кабазитакселом.

Снижение уровня лейкоцитов отмечено у всех больных, получивших более двух курсов кабазитаксела, однако назначение стимуляторов лейкопоэза уже при первых признаках лейкопении позволило избежать серьезных осложнений (лейкопения 3–4 ст. отмечена только у 5 больных без тяжелых последствий). Случаев фебрильных нейтропений в наших наблюдениях не было. Ни у одного больного, получавшего кабазитаксел (Джевтана) лечение не было прекращено из-за токсических осложнений. Таким образом, последовательное назначение таксанов — доцетаксел (Таксотер) в первой линии и кабазитаксел (Джевтана) во второй — позволяет увеличить продолжительность жизни больных с метастатическим РПЖ и повысить качество жизни. Цитостатическую терапию первой линии целесообразно проводить на фоне продолжения кастрационной терапии.

Литература:

1. Jemal A, Siegel R, Ward E et al. Cancer statistics, 2008. CA Cancer J Clin 2008; 58 (2): 71–96.
2. https://seer.cancer.gov/statfacts/html/prost.html (по данным 12 апреля 2011 г.)
3. Злокачественные новообразования в России в 2011 году. Под ред. В. И. Чиссова, В. В. Старинского, Г. В. Петровой, 2013.
4. Prostate Cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up, Ann Oncol 2012
5. Б. Я. Алексеев, А. Н. Андрианов Возможности и механизмы действия гормональной терапии у больных кастрационно-резистентным раком предстательной железы. Онкоурология 2113 г. № 1, стр. 34–43.
6. Kish J, Bukkapatnam R, et al. The treatment challenge of hormone-refractory prostate cancer. Cancer Care; 2001; 8(6): 487–495.
7. HarrisKA, Reese DM. Treatment options in hormone-refractory prostate cancer: current and future approaches. Drugs 2001;61:2177–92.
8. Kantoff P.W., Halabi S., Conaway M. et al. Hydrocortisone with or without mitoxantrone in men with hormone-refractory prostate cancer: results of the Cancer and Leukemia Group B 9182 study. J Clin Oncol 1999;17:2506–13.
9. Berthold DR, et al. Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer: updated survival in the TAX 327 study. J Clin Oncol 2008;10;26(2): 242–5.
10. Tannok I.F.,de Wit R., Berry W.R. et al. Docetaxel plus prednisolone for advanced prostate cancer N Engl J Med. 2004; 351: 1502 — 12.
11. Карякин О.Б. и др. Российский опыт применения Таксотера в терапии метастатического гормонорефрактерного рака предстательной железы: результаты описательного исследования TANDEM. Онкоурология 2010;4:61–64.
12. Petrylak DP, et al. Docetaxel and estramustine compared with mitoxantrone and prednisone for advanced refractory prostate cancer. N Engl J Med 2004;7;351(15): 1513–20.
13. Paller Channing J., Antonarakis Emmanuel S. Cabazitaxel: a novel second-line treatment for metastatic castration- resistant prostate cancer. Drug Des Devel Ther 2011; 5:117–24.
14. Wilkes G. Cabazitaxel, a taxane for men with hormone- refractory metastatic prostate cancer. Oncology (Williston Park) 2010; 24 (10 Suppl): 46–8.
15. Вe Bono JS, Oudard S., Ozguroglu M. et al. Prednisone plus cabazitaxel or mitoxantrone for metastatic castration-resistant prostate cancer progressing after docetaxel treatment: a randomised open-label trial. Lancet 2010; 376 (9747): 1147–54.
16. Shigeta K., Miura Y., Naito Y., Takano T. Cabazitaxel for castration — resistant prostate cancer. Lancet 2011; 377 (9760): 121, author reply 122–123.